艾滋病抗病毒治疗的发展史及启示

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1．“不治阶段”  1981～1987年，人们致力于艾滋病病因及致病机制的研究，临床尚无用于治疗艾滋病的药物，故艾滋病处于“不治”时期。1983年以前，连病因都不清楚，当然谈不上如何治疗。1983年后，随着HIV的发现，通过研究HIV侵入人体免疫细胞后的生活史，逐年阐明生活史中的多个关键阶段，进而出现针对不同阶段的药物出现。

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2．“难治阶段”  1987～1996年，艾滋病进入“难治”时期。1987年齐多夫定(AZT)问世，其实该药早年就已合成，本来是参加抗癌药物的筛选，但由于抗癌作用不理想，被搁置一边。HIV被发现后，科学家在研究HIV感染者的CD4+T细胞后的生活史时，证实病毒首先在反转录酶的作用下把病毒的RNA反转录为DNA，然后再进入以后的几个阶段，而AZT则具有抑制反转录酶的作用。AZT属核苷类似物(即NRTIs)，也有称之为模拟核苷。众所周知，病毒的复制需要有几个基本的核苷，即胸苷、腺苷、鸟苷、胞苷，AZT乃模拟胸苷，AZT进入人体后的代谢物具有抑制上述反转录酶的作用，此作用通过两个机制来完成：其一是代谢物与天然底物(脱氧胸苷一5'一三磷酸酯)竞争，并参与HIV-DNA的合成；其二是由模拟核苷嵌入HIV—DNA中，使DNA链不能延长。

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1995年前，抗HIV药物仅限于反转录酶抑制剂一类。继AZT后，新发展的抗反转录酶药物有1991年上市的去羟肌苷(ddI)，属腺苷类似物，1992年的扎西他滨(DDC)，属胞苷类似物，1994年的司他夫定(d4T)则与AZT相似，为胸苷类似物。这些药物的作用机制相似，均作用于单一环节，因此效果有限，我们把1996年以前的艾滋病治疗阶段称为“难治阶段”。

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3．“可治阶段”  这是由于1995年12月起，另一类药物即蛋白酶抑制剂问世，使得治疗手段增多，可用PIs联合反转录酶抑制剂来治疗艾滋病，即人们所称的“鸡尾酒疗法”，效果明显增加。蛋白酶是病毒在CD4+T淋巴细胞内复制过程中的另一重要酶，酶抑制剂可与蛋白酶的活性部位结合，并抑制其活性，使HIV复制必需的成熟蛋白缺失，从而抑制HIV复制。1995年12月首先问世的是沙奎那韦，1996年出现利托那韦、茚地那韦。蛋白酶抑制剂的问世及联合治疗的开始，成为“可治阶段”的标志，但这个阶段除PIs的发现外，还有以下其他多种因素参与。

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1)几乎在蛋白酶抑制剂出现的同时，新一类反转录酶抑制剂问世，与前述NRTIs不同，不属于核苷类似物，称为非核苷类反转录酶抑制剂(NNRTIs)，这些药物通过药物与反转录酶直接连接来抑制酶的作用，该类药物有奈韦拉平(NVP)，1998年又出现依非韦仑(EFV)，后者一直沿用至今，成为“骨干药物"，即以它为主，联合NR-TIs来治疗艾滋病。NNRTIs的出现，丰富了治疗方案。(2)PIs和NRTIs新品种增加，使HAART方案进一步优化。
(3)新的合剂不断上市，这些合剂有以下不同种类。

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1)蛋白酶抑制剂的合剂：蛋白酶抑制剂洛匹那韦(LPV)与利托那韦合剂的剂量配比为400 mg：100 mg，该配伍利用利托那韦可抑制代谢酶CYP3 A4的作用，借以提高洛匹那韦的浓度；目前国内批准上市仅此一种，但临床应用同样机制，采用不同蛋白酶抑制剂与利托那韦配伍，均可提高效果。
2)NRTIs的联合制剂：最早为齐多夫定与拉米夫定(3TC)的合剂，相似的有阿巴卡维(ABC)+拉米夫定、替诺福韦(TDF)+恩曲他滨(FTC)，这些合剂均有助于联合治疗，服用方便。
3)NNRTIs与NRTIs的合剂：目前美国推荐的良好联合治疗方案之一就是依非韦仑+恩曲他滨+替诺福韦，现已制成合剂，应用更为方便，提高了治疗的依从性。

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(4)融合抑制剂研究成功：病毒要进入人的CD4+T淋巴细胞，首先必须与细胞膜融合，而融合抑制剂enfuvirtide(恩夫韦地，T20)则可阻断融合所必需的构象改变，该药由美国FDA批准上市已6年，因价格昂贵，限制了应用。    ．
(5)辅助因子CCR5拮抗剂研究成功：病毒进入CD4+T淋巴细胞时，单靠病毒的gp41(糖蛋白)还不够，需有CCR5来协助，其拮抗剂的应用，也丰富了治疗手段。
(6)整合酶抑制剂：病毒RNA在反转录酶的作用下反转录为DNA，后者又在整合酶的作用下，与CD4+T淋巴细胞的细胞核整合，整合酶抑制剂的研究历时多年，终于成功，使抗HIV又增加了一个重要靶位。

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从上述内容可见，在近10余年的“可治阶段”中，已有许多手段从不同环节阻断病毒复制，各类药物的品种日益增多，联合方式日趋多样，使治疗效果明显趋好。尤其是HAART的应用，显著降低了艾滋病病毒感染者及艾滋病患者的病死率。近年来，融合抑制剂、辅助受体抑制剂及整合酶抑制剂等又相继研制成功，使患者寿命得以显著延长，让艾滋病患者看到了长期生存的曙光。

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爱影随行

谢谢楼主，辛苦啦