zhangyu 发表于 2012-4-3 22:27 
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恩替卡韦系列之－抗HⅣ活性的探讨
作者:佚名 来源:本站原创 点击数: 809 更新时间:2008年07月28日 目前全球大约有4亿人长期感染乙型肝炎病毒，同时有近4千万人感染人类免疫缺陷病毒(HIV)。由于HⅣ与乙型肝炎病毒有共同的传播途径，所以经常可以观察到HIV乙型肝炎病毒合并感染的病例。有报告指出在发达国家6％-9％的HIV感染者同时感染乙型肝炎病毒。此外，已证实HIV感染可加速乙型肝炎病毒合相关肝病的病程。因此，迫切需要找到对HIV乙型肝炎病毒合并感染人群有效的治疗方案。
合并HIV和乙型肝炎病毒感染且需要抗逆转录病毒治疗(ART)的HIV感染者在临床上通常给予替诺福韦联用拉米夫定或恩曲他滨,因为这些药对HIV和乙型肝炎病毒都有作用，而且可以通过联合用药抗乙型肝炎病毒，而不引起乙型肝炎病毒耐药。然而现在争论的焦点在于当用两种具有抗乙型肝炎病毒活性的抗HIV药物(例如替诺福韦联合LMy或恩曲他滨)以最好的方式治疗根据那些CD4计数不需要接受ART的患者时，则不会有第三种药物可能导致HIV耐药。已证实恩替卡韦是鸟苷类似物，体外实验和临床实践都证明了其抗乙型肝炎病毒能力，且很少使乙型肝炎病毒产生耐药。以前的研究通过体外细胞培养得到其半数有效浓度(ECso)大于IM，由此提出恩替卡韦对HⅣ并没有显著的作用。这个浓度相当于注射1.0mg恩替卡韦在体内血
药浓度的三十倍，远远超过了乙型肝炎病毒治疗所需要的剂量。据此，当前治疗指南建议，在不适合接受ART的患者中，恩替卡韦可用于治疗乙型肝炎病毒感染，此药已在美国食品药品监督管理局注册，HIV阴性或阳性患者都可以用此药进行抗乙型肝炎病毒治疗。事实上我们只有很少关于感染HIV的拉米夫定耐药者的临床资料，而且缺少接受ART的患者可用数据。
最近有一篇关于3名单用恩替卡韦治疗乙型肝炎病毒患者的报道，有意义的是他们虽然没有同时进行抗HIV治疗，但HⅣ病毒载量却显著下降。此外，通过对其中一位病人进行深入的分子水平研究，发现恩替卡韦导致HIV耐药的发生，发现了M184V耐药突变株。这使HIV对拉米夫定和恩曲他滨产生耐药突变，而且此突变等同于乙型肝炎病毒rtM204V(YMDD)突变。以上结论进一步证实了延长应用恩替卡韦治疗时间使此变异的克隆株显著增加以及恩替卡韦在体外使HIV结构变异从而产生耐药。然而，这种突变也可能是因之前应用拉米夫定而产生，后来逐渐选择应用恩替卡韦。通过种系分析证实这些变异很快进化发展，从而进一步支持了恩替卡韦的抗HIV活性。
这些发现对在治疗HIV的基础上进一步抗乙型肝炎病毒治疗有一些深远的意义。首先，因为恩替卡韦可以导致HIV对全世界最流行的两种抗逆转录病毒药物拉米夫定和恩曲他滨产生耐药，由此对单独应用恩替卡韦抗乙型肝炎病毒的原则提出了挑战。它还限制了选用干扰素、阿德福韦(ADV)和替比夫定(LdT)对乙型肝炎病毒的治疗。有限的研究显示干扰素对抗HIV的疗效不佳，可能是因与HIV相关的免疫抑制所致。在拉米夫定耐药而未证实有ADV耐药的HIV感染者中，在乙型肝炎病毒感染者中ADV与乙型肝炎病毒载量下降具有良好的相关性，但这些人数量非常小，而且ADV与替诺福韦结构相似，对先前已知HⅣ活性处于较高剂量时对替诺福韦产生交叉耐药的可能性还存有争议。单独应用LdT很容易使乙型肝炎病毒产生高耐药率，因此在这种情况下也不能应用。早期采用ART抗乙型肝炎病毒活性方案时，患者的CD4细胞计数至少要有350-500细胞l，这是最好的适应症，现在趋向于进行早期抗HⅣ治疗。
第二个问题是什么是评价HIV抗病毒治疗敏感性最好的方法。为什么早期的研究方法是错误的?对此有两种可能的解释。一是恩替卡韦存在不常见的敏感性，在药物浓度很低时就有活性，比其他已知的HⅣ治疗药物的浓度都低得多。与其他传统抗HIV核苷类似物如拉米夫定相比，这种活性在低药物浓度下很弱，不符合剂量一效应曲线。二是使用的评价敏感性方法的类型。过去的体外研究运用了传统的细胞培养体系，依赖病毒对CD4细胞株对抗HIV系多重致细胞病变作用，而最近的研究则运用了更加敏感的单周期感染率的方法，即用HIV嵌入聚合酶序列的假病毒感染的CD4细胞。当用这种技术进行分析的时候，证实恩替卡韦在0.1-1.0nM浓度时就有抗HIV活性，低于临床可达到的浓度，且比传统的抗HIV核苷酸类似物如齐多夫定的浓度低100-1000倍。然而当剂量高于10nM时效果也并未增加，由此证明它对降低HIV载量的能力很弱。把以上这些因素联合起来，可能得到一个矛盾的结果。这些资料要求我们要用新的方法检测将来所用的抗病毒药治疗过程中HIV活性，从而避免类似的错误。最后要强调在所有乙型肝炎病毒患者中筛选HIV的重要性，特别是在治疗前。目前恩替卡韦是治疗乙型肝炎病毒的一线用药，当不慎用于未知是否合并感染HⅣ的乙型肝炎病毒患者时，可能会导致HIV对ART药物拉米夫定和恩曲他滨的耐药，从而限制今后HIV治疗的方案选择。虽然乙型肝炎病毒治疗新药的出现令人倍受鼓舞，但我们要慎重地开发缺乏抗HIV活性的新药，而且敏锐的临床观察是辨别临床问题的关键
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发表于 2012-4-3 22:12
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