艾滋病疫苗何去何从？
艾滋病病毒———人类免疫缺陷病毒(HIV)把人体免疫系统中最重要的T淋巴细胞作为攻击对象，使人体丧失免疫功能。由于艾滋病病毒能够藏匿在免疫细胞内并迅速变异，任何一种疫苗都看不到明显效果，停止服用抗病毒药物后，又能卷土重来，因此，艾滋病曾被视为不治之症。 艾滋病的流行对社会和经济产生了极大的负面影响。直到21世纪还没有针对艾滋病的特效治疗方法，虽然高效抗逆转录病毒的治疗方法已经在减轻患者痛苦、延长患者寿命等方面取得了一定的效果，但用于治疗艾滋病感染的药物只能控制病毒复制，不能彻底清除病毒，而且抗艾滋病药物价格昂贵，具有较严重的副作用，药物使用不当，也会诱发耐药株的产生。因此，研制安全、有效的疫苗是控制艾滋病传播的重要手段之一。艾滋病易感者通过接种艾滋病疫苗，发生免疫反应，从而产生对疾病的特异抵抗力，提高免疫水平，达到预防和治疗HIV的目的。 艾滋病疫苗的研制工作已经有20年历史了，虽然科学家为此付出了艰辛的努力，但这个世人渴望的疫苗却迟迟不愿上场。甚至有科学家称，疫苗研制成功的希望“非常渺茫”。 从乐观到悲观 上世纪80年代初，人类发现了人体免疫缺损病毒与艾滋病的联系。那时，很多科学家相信，人类很快就能找到预防和治疗艾滋病的疫苗。1984年4月，美国卫生和人类服务部的一名高级官员在一次记者招待会上乐观地估计，“在2年内，最多3年，我们将拥有艾滋病疫苗”。 但是20多年来，包括中国在内，全球已有100多种艾滋病候选疫苗曾经或正在进入临床阶段，但至今人们没有看到任何产品。 英国《卫报》2008年曾以这样的标题表达了人类对艾滋病疫苗研究的悲观情绪———《人类可能永远找不到艾滋病疫苗》。 这份报纸做出上述判断的依据是，诺贝尔奖得主戴维o巴尔的摩2月18日在美国科学促进会年会上发表了一段“悲哀论词”。巴尔的摩说，艾滋病的复杂性意味着，与25年前科学家首次发现艾滋病病毒的时候相比，今天他们发现疫苗的希望同样渺茫。 巴尔的摩是美国加州理工大学生物学教授、美国科学促进会主席、世界知名的艾滋病专家。他因为发现了一种酶，于1975年荣获诺贝尔医学奖———这种酶后来被证明是艾滋病病毒的关键再生结构。 从1986年开始，巴尔的摩领导一个专家组开展艾滋病疫苗研究。对于找到疫苗的时间表，巴尔的摩并不像其他科学家那样乐观。当时他推断，“鉴于这一问题的复杂性，找到一种疫苗至少需要10年的时间”。20多年过去了，巴尔的摩和他的同行们没能达到目标，而且对于研发疫苗的前景他略显悲观。 “我现在仍然认为，艾滋病疫苗的研发至少还需要10年。但你们很可能会问，如果10年以后变成20年以后，是否意味着人类永远也找不到这样的疫苗？的确有人认为，人类永远也找不到艾滋病疫苗。我不想假装发现了一条通向某种新疫苗的途径。”现在，巴尔的摩如此告诉《中国新闻周刊》。 为何屡战屡败 为什么艾滋病疫苗研究屡战屡败呢？原因是多方面的。 北京协和医学院艾滋病研究中心主任、国家“973”计划艾滋病研究项目首席科学家张林琦认为，艾滋病病毒的高度变异性给疫苗研制带来重重困难。 艾滋病病毒是靠感染人体并在体内大量复制而繁衍生存的。病毒在自我复制过程中，不是100%精确，导致所复制的病毒在基因和蛋白序列方面与最初的病毒不同。一个候选疫苗从开始研究到开始大规模的临床试验往往需要几年的时间，而此时疫苗的效力也许已经和艾滋病病毒在基因的蛋白序列上不相匹配了。 艾滋病病毒不仅仅在不同地区、不同个体之间大相径庭，而且在同一个体内也具有多样性。这就使免疫系统很难对机体内所有的艾滋病病毒产生有效的免疫反应。虽然免疫反应可能对一些病毒有效，但仍有许多其他病毒可以“逃逸”免疫反应的识别和抑制。感染者体内病毒也可能因变异而产生对抗病毒药物的耐药性。 我们现在并不清楚艾滋病疫苗是否对感染者体内不同的病毒都具有保护作用，如何研制广谱艾滋病疫苗是科学界面临的最大挑战。 Ad5载体疫苗曾在猴子试验中取得非常明显的免疫保护效果，即它不仅能防止猴子不被感染，而且即使是被感染了，疫苗也可以降低猴子体内的病毒水平，但为什么动物身上这么好的反应却在人身上没有呢？ 我们应当看到，动物模型本身就是一种模型，猴子在各方面虽然都十分接近人，但它毕竟不是人。任何动物模型本身都有缺陷，所反映出来的生物学现象和机制并不完全和人一致，只能是一个参考。目前，我们仍然还没有找到一个理想的、可以信赖的动物模型，这也成为制约艾滋病疫苗研究的一个瓶颈。 此外，科学家们对免疫反应与疾病进程的相关性了解不足，艾滋病病毒的传播和发病机制尚未被完全阐明等，都使得艾滋病疫苗的研发缺乏准确和可靠的科学基础。用“望山跑死马”和“跟着感觉走”来通俗描述当前的艾滋病疫苗研发现状，是比较客观的。 何大一团队取得新突破 今年3月4日，来自纽约市艾伦·戴蒙德艾滋病研究中心的何大一教授在《科学》杂志上发表了自己实验室最新的研究突破———通过抑制HIV逆转录后的整合，最新研发的疫苗GSK744已经能够让猕猴在接近3个月之内不被直肠内接种的HIV感染。 这个新药物系研究中心联手位于三角研究园的葛兰素史克和杜兰国家灵长类研究中心共同开发，能够抑制HIV编码的一个关键酶———整合酶的作用。HIV在接触人体细胞的时候，首先利用表面的蛋白侵入细胞内，随后用逆转录酶将自己的RNA逆转录为DNA，接下来便由整合酶来协助这些DNA整合入人体的基因组；这之后，这段DNA开始利用宿主细胞的原料和工具，大量复制病毒的RNA和外壳蛋白，在完成组装后裂解宿主细胞，进行下一轮更大的感染。抑制了整合酶便可阻止随后发生的病毒大量复制，有效地将病毒“扼杀在襁褓中”。 类似的药物并不是没曾出现过。美国食品药品监督管理局曾在2012年批准过“暴露前预防”(简称PrEP)治疗策略所使用的口服抗HIV药物。这类药物主要抑制逆转录过程，也能阻止后面的大量复制，但却因为作用时效短，必须日服一粒才能有效防御，在易感人群中的普及率久久不能提高———且不说成本，也不是所有姑娘小伙都能接受像吃短效避孕药一样每天都把小药丸记挂在心头。 GSK744与去年八月获得FDA批准的抗逆转录药物Delutegravir化学结构类似。而GSK744的两个“奇妙的特质”使得它效力更加持久--可溶性差，并且代谢周期长。这使得研究者在注射其纳米悬浊液时不用太考虑浓度上限，而能提高单次注射的给药量；同时，较长的代谢周期也让它在体内停留得更久。 研究者们对八只猕猴注射了两次该药物后，每周对它们的直肠“接种”一次嵌合猿猴/人免疫缺陷病毒(SHIV)———一种结合了部分人免疫缺陷病毒基因组和猴免疫缺乏病毒(SIV)基因组的病毒--并实时监测它们是否被感染。八周后，实验组的个个健康，对照组的却无一幸免。为了测试新药到底有多持久，研究人员又对12只猕猴进行了注射，等待一周后开始周行一次的直肠接种，直到它们不幸被感染为止。结果发现效果平均持续了10周--相比起PrEP的一天，GSK744药效之持久简直像是开了挂。 何教授在文章中补充说，由于猴子对该药物的代谢更快，它在人类中的有效时间应该更长。不仅如此，他们也补充实验证实了该药同样能预防阴道感染。这些实验结果先后在去年和今年的逆转录病毒和机会感染会议中都有报道。 不言放弃 目前，艾滋病在全球流行，极具破坏性。 尽管艾滋病防治应该是全方位的，包括教育、预防、治疗和关怀等，但是研制一种安全、有效的预防性疫苗是终结该疾病流行的唯一有效途径。我们不能因为Ad5载体疫苗的失败而放弃艾滋病疫苗研究。理想的预防性疫苗应该是安全、有效、实用和经济的。 在疫苗研究技术路线和策略的选择上，Ad5载体疫苗的失败，提示我们下一步重点应放在诱导艾滋病病毒抗体产生的疫苗研制，或者诱导细胞介导免疫反应与诱导抗体产生两种作用叠加的疫苗研制上。同时，要找到一个能够最真实反映疫苗保护效力的动物模型。 国际合作也应着眼于候选疫苗的设计和临床前功效的测试，从而在质量和数量上选择最好的候选疫苗进入人体试验，避免目前艾滋病疫苗研发过程中不必要的重复和仓促上马人体试验的巨大浪费。 全社会和科学家们一定要清醒认识到，发展一个有效的艾滋病预防疫苗是一项长期的、充满挑战性的工作，艾滋病疫苗领域的研究需要更多的革新，需要新颖、大胆的思路和方法，包括借鉴其他研究领域的成果和思路。 2010年，科技部批准启动“973”项目“人类免疫缺陷病毒生物学和免疫应答机制研究”。该研究针对国际上艾滋病基础和临床研究的重点和难点，结合我国艾滋病的特点，将对HIV生物学和人体免疫应答机制及两者之间的相互作用关系展开系统研究和有重点的探索，通过在分子水平上解析HIV和免疫系统的相互作用关系，鉴别和阐明免疫反应中有效免疫应答的分子基础等。项目的主要目的，就是为艾滋病药物和疫苗的研发提供坚实的理论基础和科学方法。 今年7月，美国坦普尔大学研究人员利用一种被誉为“基因组编辑的魔术刀”的基因组编辑技术，首次成功地把艾滋病病毒从培养的人类细胞中彻底清除，朝着永久治愈艾滋病的方向迈出了重要一步。这种技术简便、价廉、高效，近一年来尤其热门。不过由于艾滋病病毒易于变异，该疗法目前还难以适应每个患者独特的病毒序列，临床应用尚面临一定的挑战。 总体来说，经过数十年的不懈努力，艾滋病的各种治疗方法近期都取得了突破，艾滋病“绝症”的帽子已经被摘下，数百万人的生命得以挽救。根据联合国艾滋病规划署的报告，人类有望于2015年后终结艾滋病的流行，并在“2030年终结艾滋病”。这一前景令人振奋，但是，人类在抗艾斗争中仍不能掉以轻心，正如国际艾滋病协会会长弗朗索瓦斯o巴尔-西诺西所说，“我们离最终的目标尚远，仍需努力取得更大的进步”。 链接联合国报告称“快道”目标可助2030年结束艾滋病流行 联合国艾滋病规划署11月18日发表的一项报告称，如果2020年能实现艾滋病防治的“快道”目标，2030年全球艾滋病流行将会结束。 联合国艾滋病规划署在这份名为《快道：在2030年前结束艾滋病流行》的报告中，设置的主要“快道”目标为：到2020年实现“3个90”的目标，即让90%感染艾滋病病毒的人知道自己已被感染，90%知道自己已被感染的人接受治疗，90%接受治疗的人的病毒载量受到抑制；每年艾滋病病毒新发感染的人数减少75%，降至50万人；实现对艾滋病的零歧视。而联合国艾滋病规划署衡量艾滋病流行结束的指标为：实现“3个95”的目标。 联合国艾滋病规划署指出，经过数十年的努力，人类在抗击艾滋病方面已经取得了巨大的进步，不但科研上有了巨大的突破，经验也更加丰富。现在人类已经有了战胜艾滋病的工具，这些工具将使“快道”目标得到实现。 根据艾滋病规划署的这份报告，2013年估计全球艾滋病病毒感染者的总数约为3500万人，其中210万人是新感染者，有150万人因同艾滋病有关的疾病死亡。截至2014年6月，有1360万人接受了抗逆转录病毒的治疗，向2015年1500万人接受抗逆转录病毒的治疗目标迈进了一大步，但离“3个90”的目标还有很大距离。如能采用“快道”目标，到2030年将能避免2800万例新增艾滋病感染，以及2100万例同艾滋病有关的死亡。 报告同时指出，资金将是实现“快道”目标的一个主要挑战，特别是低收入国家，所需资金将主要依赖于国际援助。人类有望于2015年后终结艾滋病的流行，并在“2030年终结艾滋病”----希望中国的爱友们坚强面对，---不要歧视我们，我们没有罪，我们只想活下来。。。。。。 坚持就是胜利 现在16年了，
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