令人振奋的意外治愈——“基因疗法”带来治疗艾滋病新希望
011年是首个艾滋病（AIDS）病例确诊30周年。自1981年在纽约七名同性恋青年中发现艾滋病以来，该病已累计致死2500万人。每年新增HIV感染病例3300万人，新增患者260万。目前，临床上尚不能根治该病，广为使用的“抗逆转录病毒疗法”（鸡尾酒疗法）仅能有限地延缓病程发展。2011年5月，在《血液》上刊发的论文显示：一名白血病患者在进行骨髓移植后，竟意外地治愈了艾滋病，这被称为世界上首例艾滋病“痊愈”患者。面对艾滋病惊人的流行性和致死率，最为有效的预防手段当属接种疫苗。然而，目前临床上没有一种疫苗接种后，能对HIV病毒进行有效的预防。2011年11月30日，《自然》杂志刊登美国加州理工学院大卫·巴尔的摩教授（David Baltimore）的研究论文：小鼠一次性肌肉注射含有抗体基因的病毒载体后，便可对HIV病毒长期免疫。无论是骨髓移植治愈艾滋病，还是病毒载体令小鼠长期免疫HIV病毒，都将艾滋病的预防和治疗指向了“基因疗法”。http://images.infzm.com/medias/2012/0120/50629.jpeg巴尔的摩的研究表明，小鼠一次性肌肉注射含有抗体基因的病毒载体后，便可对HIV病毒长期免疫。善于伪装的病毒理论上说，当HIV病毒感染机体时，人体免疫系统所具有“免疫**”功能，本应及时地发现并清除病毒：体液免疫系统可以产生抗体“中和”病毒；细胞免疫系统则可直接清除被病毒感染的细胞。但是，面对机体的“免疫**”，HIV病毒犹如巧妙地伪装了自己，不被免疫系统所发现。HIV病毒分为两种亚型（HIV-1，HIV-2），即使同一亚型的病毒在不同患者体内，病毒的毒株也不相同。实验室中针对某一毒株的所开发疫苗或抗体，往往临床上不能对所有患者适用。2010年《科学》杂志刊文，发现能够中和95%以上HIV毒株的抗体，但是据此设计能够中和所有HIV毒株的疫苗，也难度不小。此外，病毒包膜外壳所具有众多抗体结合位点（药物靶点），要么难以接近，要么高度变异，这也进一步增加了设计疫苗的难度。而就细胞免疫而言，HIV病毒感染后存在很长时间的“窗口期”。此时，感染病毒的细胞并未大量增殖。细胞免疫根本无法识别它。有了以上“伪装策略”，HIV病毒就可以轻易避开免疫系统的**，发生“免疫逃逸”，并进一步引发机会性感染等免疫缺陷并发症。艾滋病病例发现的前一年（1980年），世界卫生组织宣布人类通过接种疫苗，已经消灭了天花。HIV病毒发现之初，又恰逢重组乙肝疫苗成功问世。所以，当时人类曾乐观认为：通过疫苗可以成功地预防HIV病毒感染。但是，近三十年里，虽然在艾滋病的基础研究和HIV病毒学免疫学研究不断取得突破，艾滋病疫苗的设计理念也由从诱导“体液免疫”产生抗体、调整至介导T细胞产生“细胞免疫”。但是，真正有效预防HIV感染的疫苗却迟迟不能问世。2008年默克公司在当时堪称“设计完美”的疫苗，经过3000人次的“STEP”临床试验后，宣告失败。目前为止，临床上最为有效的疫苗当属“RV144”，其预防HIV感染的成功率也不过是31%，这在临床上基本没有应用价值。近日，阴道凝胶（替诺福韦）因感染防护率低也被紧急叫停临床试验。面对可以伪装的HIV病毒，和进展缓慢的传统疫苗，人们不得不开始反思艾滋病的预防和治疗策略。此时，新兴的基因疗法或许是破除艾滋病防治迷局的一个选择。“不治而愈”的患者2011年，媒体广为报道的首个艾滋病“痊愈”患者，实际上因为白血病在2007年被迫接受骨髓移植手术。恰巧骨髓供体者带有变异的CCR5基因。该基因可以令HIV病毒不能正常感染机体。骨髓移植手术成功后，患者在治愈白血病的同时，其体内的免疫系统发生了“免疫重建”：患者的免疫系统被骨髓供者免疫系统完全取代，艾滋病也就自然“不治而愈”。2009年，病人连续二十个月未服用“抗逆转录病毒酶”药物，体内依旧没有检测出HIV病毒。医生谨慎地将该病例，以“通过骨髓移植长期控制HIV病毒”为题刊发在《新英格兰医学杂志》。2011年5月，又将进一步的验证患者“治愈”的结果，以“通过骨髓移植治愈艾滋病患者的证据”为题刊发在《血液》杂志上。该研究以“病例个案”的形式进行报道，多年后HIV病毒是否会复发、该疗法是否适用于其他患者都不得而知。“骨髓移植”这种传统基因治疗手段，若作为大规模的艾滋病治疗方案，基本不具可行性。因为这不仅需要供者体内含有CCR5变异基因，而且受体与供者要通过严格的骨髓配型。此外，移植手术难度大、风险高、治疗成本大。所以，该方法应用于艾滋病的临床治疗几无可能。但是，首例艾滋病治愈患者的出现，还是引起了科学界和公众的浓厚兴趣。因为该病例至少说明了，基因疗法在艾滋病治疗领域大有可为。“基因疗法”是一种将目的基因导入受体者体内，起到预防、治疗疾病的临床效果。为了让目的基因在人体内长期、有效的表达，具有永生性和分化能力的造血干细胞，常常是基因疗法中靶细胞的首选。最近几年，由于肌肉细胞转基因操作更为简便，体内存活时间长（超过十年），也开始成为靶细胞的候选。而充当转移目的基因运输载体的，往往是腺病毒、慢病毒等病毒载体。2009年，《自然·医学》杂志刊登论文显示，在目前最大规模的艾滋病基因疗法二期临床中，对74名受试者而言，基因疗法整体安全、有效。“免疫工程”理论加州理工学院前校长巴尔的摩教授，1975年因发现“RNA逆转录酶”而荣获诺贝尔医学奖，这正是研究HIV病毒复制、传播的理论基础。目前临床上使用最为广泛的“鸡尾酒疗法”，也是通过抑制HIV逆转录酶活性来延缓病情的发展。不仅如此，近几十年来，巴尔的摩教授一直是艾滋病防治领域的顶级科学家，他的实验室所倡导的“免疫工程”理论，一直走在艾滋病“基因疗法”研究的前沿。“免疫工程”（Engineering immunity）综合了基因疗法、免疫疗法、干细胞疗法等技术，借助腺病毒、慢病毒等载体，将能够中和HIV病毒的抗体基因导入干细胞。后者重新植入体内后，能够分泌抗体预防和治疗艾滋病。因为干细胞的永生性和分化能力，所以，借助“免疫工程”技术能够使机体对于HIV病毒的终身免疫，巴尔的摩教授也将此称为“免疫预防”（immunoprophylaxis）。2005年，巴尔的摩教授在《美国科学院院刊》上的文章：若干抗癌基因（肿瘤T细胞受体基因）可以导入小鼠造血干细胞，并成功在体内有效表达。这种方法在肿瘤的基因治疗中具有方法学的意义。这也证明了“免疫工程”技术，通过改造机体免疫系统治疗疾病的可行性。“免疫工程”能够具有抗癌的作用，那么能不能用于艾滋病的预防呢？2009年，巴尔的摩的实验室在《血液》上发表论文：通过慢病毒介导基因转移，能够让小鼠产生中和HIV病毒的广谱性抗体。同年，《自然医学》杂志也刊发了一篇类似的论文，同样采取病毒载体进行基因治疗，可以令恒河猴对SIV病毒产生免疫。而“恒河猴与SIM病毒”正是艾滋病研究中最常使用的动物模型。产生抗体的肌肉细胞传统的基因疗法采取“干细胞移植法”：从患者体内取出骨髓干细胞，导入目的基因后再重新植入患者体内。如此操作不仅手术风险大，而且步骤繁琐，每一步都需花费数千美元。为此，巴尔的摩实验室免疫工程课题组首席科学家杨莉莉博士（lili yang）与其丈夫南加州大学的王品（Pin Wang）副教授，共同开发了“靶向基因转导”的方法。该方法可直接将整合有目的基因的病毒载体，直接注入干细胞。这就避开了传统“干细胞移植”的风险。若该技术成熟，干细胞基因疗法的治疗成本有望降至100美元。另外，该课题组开始使用肌肉细胞代替干细胞，作为基因疗法的靶细胞。前者虽不具有干细胞的永生性和分化能力，但是其在体内较长时间的存活期，也能保证预防效果长达10年以上，甚至有望实现终身免疫！巴尔的摩发表在2011年11月30日《自然》杂志上的论文表明：抗体基因借助腺相关病毒载体(AAV)，采用肌肉注射法转移至小鼠体内后。小鼠对HIV病毒的免疫力，是常规暴露感染时的一百倍。而且52个星期后，小鼠体内的抗体水平依然能够中和HIV病毒。这意味着，一次性的免疫治疗也许就可以让机体对HIV病毒长期免疫！近年不断出现基因疗法治愈癌症、白血病、糖尿病、帕金斯症、血友病等的报道。但是，基因疗法整体而言尚处于临床研究阶段。基因疗法中使用的目的基因会永久地整合至体细胞基因组中，其潜在的风险性需要进一步研究。巴尔的摩自己也承认，啮齿类的动物模型与人体差异很大，倘若基因疗法导入的基因引起人体的免疫反应，那么该疗法会产生严重的副作用。目前，巴尔的摩教授正和费城儿童医院的学者联合，争取在2012年获得进行人体试验的批准。面对基因疗法预防HIV感染的价值与风险，正如巴尔的摩本人所言：“我们何不一试，因为我们别无选择。”
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