南都周刊：终结艾滋病
美国**马修·夏普一度以为自己的生命走到了尽头，他在1990年代初期感染了HIV病毒和肺结核——其男友乔尼·弗兰克林正是在1990年死于艾滋病。夏普随后离开了舞蹈团，带着弗兰克林留给他的保险金搬到了旧金山。在接下来的20年里，夏普持续不断参加新药的临床试验，因此他能在这些新药问世之前就得到治疗。“我一直在和这些狡猾的病毒斗争，当我开始出现HIV消瘦综合征时，我参加了一个生长荷尔蒙的研究项目，得到了胸腺移植手术。通过这些联合治疗，2008年我终于把病毒载量控制在极低的水平。”但隐忧仍在，夏普的免疫细胞CD4徘徊在每毫升血液250个，而健康人的CD4细胞应该是每毫升血500至1500个。CD4细胞是一种极为重要的免疫细胞，也是HIV攻击的重要对象，它能协调人体抵抗细菌、病毒的攻击。CD4一旦低于200，免疫系统就会遭到致命的打击，一些在常人看来无足轻重的疾病和细菌都可能致命。幸运的是，夏普被邀请参加一项基因疗法的试验。他先要被抽血，研究人员筛出血液中的CD4细胞，然后用基因疗法修改这些CD4细胞，以抵御HIV的入侵。艾滋病毒想要进入人体，必须通过CD4细胞表面上的某种蛋白质作为辅助受体，才能入侵免疫细胞，因此只需要删除CD4细胞表面的**器就能阻止HIV。这些被修改过的CD4细胞于2010年9月被重新注入夏普体内，几个星期后，研究人员发现夏普的CD4细胞在成倍地增长。“自从接受了基因疗法之后，我再也没有被肺结核困扰，我的CD4细胞也一直保持在400以上，”夏普说，“我已经55岁了，却感觉一天比一天好，我应该能等到艾滋病被彻底治愈的那天。”隐匿的病毒库治愈艾滋？彻底摧毁这个影响了330万成年人和25万孩子的病毒？在过去的30年里，科学家发现HIV病毒是导致艾滋病的元凶，看起来HIV病毒简直是无法战胜的——它藏匿在能杀死它的免疫细胞内；可以迅速变异；神秘而持续地分布在肠道、肾脏、肝脏、大脑中；迄今为止，任何一种疫苗都拿它没辙；停止服药后，它又能卷土重来。HIV病毒的发现者之一杰·利维将它比作“生物界的特洛伊木马”。30年来，甚至没有人敢谈起“治愈”二字。上一个激动人心的突破出现在1996年——美国洛克菲勒大学艾伦·戴蒙德艾滋病研究中心的何大一博士发明了鸡尾酒疗法。鸡尾酒疗法，当然不是指喝几杯鸡尾酒就能杀死这种狡猾又顽强的病毒，它又名“高效抗逆转录病毒治疗”（HAART），通过三种或三种以上的抗病毒药物联合使用，最大限度地抑制病毒的复制。一夜之间，它使世纪绝症艾滋病变成了像高血压、糖尿病一样的慢性病，“它不能被治愈，但只要长期服药，病人可以长期生存下去，”北京协和医院感染内科副主任李太生教授说，“美国科学家2008年利用数学模型计算出，艾滋病人治疗后的平均寿命只比正常人少5-8年。”根据何大一博士的测算，以当时药物抑制病毒的水平，大概4-5年之后艾滋病病毒就能被完全清除，也就是说艾滋病能被治愈。15年过去了，艾滋病毒仍然在为害人间，药物能压制人体内的艾滋病毒，却无法完全清除它。何大一漏算了一样东西——艾滋病有一个储存库。对于艾滋这种狡猾的病毒，当强力的抗病毒药物进入体内后，99.99%的病毒碰到了克星，束手就擒。但仍然有千分之一的病毒不会被杀死，它们躲进那些正在休眠状态的细胞里，进入潜伏期，不活动，不复制，形成规模不大威力巨大的病毒储存库。不妙的是，病毒储存库不止一个。最开始，科学家们认为储存库只存在于静止的CD4细胞内，但近年来研究发现，树突状细胞和巨噬细胞都可以作为病毒的潜伏储存库。抗病毒药物固然很有用，但它却无法攻击进入休眠状态的病毒储存库。病人一旦停止使用药物，这些病毒即重新“苏醒”，进入疯狂的复制状态。翻开各类医学杂志，你会发现，病毒库清除策略是艾滋病治疗领域最热门的话题，病毒储存库一旦被清除，那就意味着艾滋病被治愈。考虑到目前的抗病毒药物确实能完全阻止艾滋病病毒复制，那么彻底消灭病毒就只需要找出病毒库的位置，激活静止的细胞，把钻入这些细胞里休眠的艾滋病毒“冲刷”到血液中，使其进入活动状态，现有的药物就可以发挥作用。最初的病毒唤醒策略不那么乐观。上世纪90年代，研究人员希望利用炎症抗体唤醒HIV病毒藏身的静止的CD4细胞，但这些抗体非但没有唤醒CD4细胞，反而杀死了这些对付HIV病毒的最强大的武器。美国北卡罗莱纳大学的临床医生大卫·马格利斯博士2005年在《柳叶刀》杂志上发表文章，一种常见的抗癫痫药丙戊酸可以“唤醒”休眠状态的病毒，而病毒激活后就可以采用常规的鸡尾酒疗法将其杀死。在参与这项实验的4名艾滋病感染者中，有3人体内潜伏的艾滋病毒减少了75%。但问题在于，大卫·马格利斯博士的研究只能激活潜伏在血液中静止的免疫T细胞中的病毒库，而病毒库无处不在——淋巴结、肠道、大脑、骨髓、肝脏，甚至是眼泪。丙戊酸并不是理想的药物，在马格利斯博士的一半病例中，丙戊酸能减少潜伏的病毒库数量，不会伤害免疫系统。但随着时间的推移，这种作用在减弱。在已经发表的研究中，还没有一种方法能够将HIV所有的病毒库都激活，而且，还有另一重风险——除了HIV病毒，其他种类的休眠病毒也会被激活。“我们希望找到一种能激活HIV病毒，但不会唤醒其他病毒，也不会伤害免疫细胞的方法，这可不是件容易完成的任务。”美国加州大学旧金山分校的病毒学家沃纳·格林说。干细胞与基因疗法在医学界绞尽脑汁寻找清除病毒库的方法的同时，一个艾滋病治疗的新希望又出现了——基因疗法。随着基因疗法的日趋成熟，医学界展开了一轮对HIV病毒的反击。2011年6月，蒂莫西·雷·布朗，一个被艾滋病和白血病纠缠了长达10年的病人，在接受骨髓移植后，艾滋病被治愈了。这是医学界第一次使用“治愈”这个词，但这只是一个极其罕见的巧合，布朗接受了一位具有CCR5—32型基因的人的骨髓捐献。艾滋病毒想要进入人体，必须通过免疫细胞上的CCR5或CXCR4蛋白作为辅助受体，才能入侵免疫细胞。欧洲有1%的人天生具有CCR5蛋白免疫的基因，即CCR5—32型基因。有了这种基因之后，就会对受体是CCR5蛋白的艾滋毒株产生免疫，而布朗感染的恰恰CCR5蛋白作为受体的艾滋毒株。为了治疗白血病，布朗体内的CD4细胞经过化疗和放射治疗被全部杀死之后，他接受了这种天生对HIV免疫的造血干细胞移植，几个月之后，布朗的的免疫细胞就被这种天生对HIV免疫的细胞所取代。三年后，布朗回到旧金山接受检查，在他的血液、淋巴细胞、肠道和大脑内都没有发现HIV病毒——这时他已经停止了鸡尾酒疗法。遗憾的是，这个巧合几乎不具备可复制性，先不考虑骨髓移植可能带来的巨大的风险，要在这1%的天生携带CCR5—32型基因的人中找到合适的骨髓，已经是天方夜谭。受到布朗的启发，科学家开始思考是否能通过基因治疗改变病人自己的免疫细胞，破坏病人自身干细胞中的CCR5基因，把它们塑造成那种天生有对HIV病毒免疫的细胞。这样既不需要寻找合适的、蛋白几乎不存在的骨髓捐献者，也不用面对骨髓移植后的免疫排斥问题。为了破坏CCR5蛋白，加拿大一家生物技术公司开发了一种“基因剪刀”——锌指核酸酶，这个手指形状的酶能帮研究人员随意“剪断”任何一个他们希望剪断的基因，这当然也包括HIV病毒的受体CCR5基因。被修改过的细胞通过复制，数量成百倍地增加，创造出一个抵御HIV病毒的细胞库，然后重新注入病人体内，它们不会被免疫系统所排斥，要比骨髓移植安全多了。第一个人类临床试验始于2009年，美国旧金山Quest临床研究中心的杰·拉里查瑞博士，招募了9名男性患者，马修·夏普正是其中之一。他们感染了HIV病毒超过20年，持续地使用鸡尾酒疗法，但CD4的浓度水平仍然很低。研究人员成功去除了病人的CD4细胞中的CCR5基因，这些被改造过的CD4细胞重新被注入到病人体后，6个坚持到最后的病人中，有五位病人的CD4细胞有了非常显著的增长，平均多了200个。尽管拉里查瑞的研究不像布朗接受骨髓移植那样，完全替换掉原有免疫细胞，拉里查瑞只是为病人注入一部分被修改过基因的免疫细胞，但临床上可行，而且风险更小。2009年，宾夕法尼亚大学的一项类似的小型研究也有所进展。6个参与试验的病人暂停服用抗病毒药物，在注入了被修改过基因的免疫细胞之后，研究人员密切**病人体内病毒含量的变化。遗憾的是，只有2个病人完成这项试验，其中一名病人在停止服用抗病毒药物12个星期之后，体内的HIV病毒并没有卷土重来，仍然处于探测不到的水平。看起来更有前景的方式是，提取艾滋病人的干细胞，进行基因修改，如果这些细胞变得能抵抗HIV病毒，那么由它们衍生而来的新的免疫系统也一定能摧毁HIV病毒。美国南加州大学的保拉·坎农正在进行一项耗资1450万美元的实验，保拉把小鼠分为两组，一组移植人类原始的干细胞，另一组的老鼠的体内被植入修改过的干细胞，然后在两组小鼠的体内注入艾滋病毒。12周过后，使用基因疗法的那一组小鼠，体内病毒数量大大下降，病毒虽然没有被完全清除，但在这个低浓度水平下，小鼠可以免于疾病带来的痛苦。如果美国药监局（FDA）允许，保拉计划在人体上试验基因疗法。目前看来，一切进展顺利。理想的基因疗法应该是这样的：抽取病人体内的部分干细胞，进行基因修改的同时，给艾滋病人进行一些温和的化学疗法，摧毁他体内剩余的对HIV毫无抵抗力的干细胞。然后再让这些被修改过的干细胞回到病人的身体里。随着干细胞的增殖，迅速建立一个能抵御HIV病毒的免疫系统。精英艾滋病人在基因疗法普及之前，数以百万计的艾滋病人还要依赖于鸡尾酒疗法。但是，科学家惊奇地发现，在人群中，还存在着这么一群幸运儿，他们感染了HIV病毒，但强悍的免疫系统能把HIV病毒抑制在极低的水平上。他们可能终身都携带病毒，却不用采取任何疗法，也不会发病——这些人被称为精英艾滋病人。精英艾滋病人并不多，在300个HIV病毒感染者中只有一个精英艾滋病人。布朗和那些天生CCR5基因缺失的人能打败HIV病毒，是因为HIV病毒根本无法进入他们的细胞内部。而精英艾滋病人则能直接打击HIV病毒，让其走投无路。1992年，38岁的园林设计师洛伦·维伦伯格被诊断感染了HIV病毒，但奇怪的是，她的免疫细胞CD4的含量竟然出奇地高达1800。医生告诉她，“洛伦，你很特别，NIH（美国国立卫生研究院）正在研究一组像你一样的案例，你们感染了HIV病毒，但却不会发病。”20年过去了，她还很健康，有超高的CD4细胞的数量和极低的病毒载量。最开始，科学家们推测像洛伦一样的病人感染了一种较弱的HIV病毒。事实证明这种推测错了，约翰霍普金斯大学的研究发现，一对已婚夫妇感染了相同的HIV病毒毒株，丈夫需要终身服用抗病毒药物，而妻子什么都不用做，仍然很健康。随着近年来生物化学领域的发展，科学家开始发现精英艾滋病人的秘诀——拥有特殊的人类白细胞抗原类型——人类白细胞抗原B57基因（HLA-B57）。麻省理工的阿鲁·查克拉博蒂教授和哈佛的布鲁斯·沃克尔率领的研究团队发现，HLA-B57基因可以促使人体分泌更多的免疫T细胞，而且这些免疫细胞更容易识别表达HIV蛋白的细胞——普通人的免疫细胞可做不到。拥有HLA-B57基因的免疫T细胞，即使只发现了一处HIV病毒，它也会迅速被激活并复制，形成一股大军，攻击体内含有同一种蛋白的细胞，从而扫除大部分HIV病毒。即便狡猾的HIV病毒变异求生，他们一样可以识别并攻击已经变异的HIV病毒，因此拥有了这种特殊的基因，就能把HIV病毒压在五指山下。研究人员希望利用HLA-B57基因开发新的疫苗，使那些天生没有HLA-B57基因的人也能产生这种特殊的强力免疫T细胞，从而对HIV病毒免疫。“人们也不是完全没有这些强力T细胞，”查克拉博蒂说，“只是数量非常少，我们希望疫苗能引导它们大量繁衍。”存活30年的感染者美国人约瑟夫·迈纳·希尔感染艾滋病的历史和人类发现艾滋病的历史一样长——30年。14岁那年，约瑟夫在纽约街头的验血点得知自己成为了一名艾滋病毒携带者，但他不愿面对这个现实，一直拒绝治疗和药物。2004年，约瑟夫开始不适，他的CD4已经下降到4。于是约瑟夫参加了一个芬威医学中心的研究项目，免费领取药物。后来，他一直规律地服用各种抗病毒药物。在2011年9月的例行检测中，约瑟夫的CD4指数达到了694，血液中的艾滋病毒载量及其低，已经检测不出。（致谢：上海交大附属第一人民医院的许琳博士）梦想是美好的现实是残酷的 我喜欢报道里的案例，加油 很令人欣喜的报道啊
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